L’utilisation précoce, à faible doses et à court terme de corticoïdes dans le traitement des pneumonies sévères COVID-19

Lien : https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.06.20032342v

Date de parution : 12 mars 2020

Journal : MedRxiv

Peer Reviewed : Non

Université/Institut : Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China

Type : Article

Les auteurs ont réalisé une étude rétrospective de 46 patients hospitalisés pour pneumonie sévère COVID-19 du 20 Janvier au 25 Février 2019 à l’hôpital de Wuhan. Ils les ont séparés en 2 groupes: un contrôle (n=20) pris en charge classiquement avec oxygénothérapie, thérapie antivirale (IFN-alpha, Lopinavir-Ritonavir, Thymosine) et antibioprophylaxie; le second (n=26) recevant en plus un traitement par corticoïdes (méthylprednisolone 1-2 mg/kg en IV pendant 5-7 jours). Ils ont comparé les constantes vitales, les résultats de biologie et de radiologie sur la durée d’hospitalisation.

Caractéristiques générales: Pas de différence significative dans l’âge et le sexe des patients (moyenne=54 ans, 57% d’hommes) ou dans la part de patients avec comorbidités (32.1%). 3 patients sont décédés (homme 89 ans cancer de la prostate phase terminale, femme 51 ans post-amputation d’une gangrène diabétique du pied, homme 49 ans arrêt respiratoire), dont 2 appartenaient au groupe traité par méthylprednisolone.

 

Paramètres vitaux:

  • 27 présentaient de la fièvre à l’admission et parmi eux 15 ont été traités par corticoïdes. Les patients traités ont eu une diminution significativement plus rapide de la fièvre (2.06±0.28 si traité, contre 5.29±0.70, P=0.010).
  • Le groupe traité a présenté une amélioration significativement plus rapide de la SpO2, avec une diminution de la durée d’oxygénothérapie nécessaire (8.2 jours si traité, contre 13.5 jours, P<0.001).

 

Paramètres biologiques:

  • Pas de différence significative dans le comptage des leucocytes, ni des taux de CRP, procalcitonine, IL-2,4,6 et 10, malgré l’action connue immunosuppressive des corticoïdes sur les cellules et cytokines inflammatoires (“l’orage cytokinique” est considéré comme l’un des mécanismes physiopathologiques d’aggravation des dommages pulmonaires).

 

Paramètres radiologiques:

  • Diminution significative du degré d’absorption des RX dans les champs pulmonaires des patients traités (scanner thoracique à J0, J7 et J14).

 

Effets indésirables:

L’usage de corticoïdes n’est actuellement pas recommandé dans la prise en charge des patients atteints de pneumonie COVID-19 du fait des risques d’infection secondaire liée à l’immunosuppression, mais aussi des risques d’hyperglycémie, de saignements gastro-intestinaux et autres effets indésirables moins fréquents. Les auteurs n’ont pas décrit de complication grave chez les patients ayant reçu la corticothérapie. Ils ont limité le risque infectieux par l’antibioprophylaxie et l’administration d’Ig humaines si celles du patient étaient sous les 10-20 g/dL. Ils recommandent également l’utilisation de Thymosine pour ses effets immunostimulants sur l’immunité cellulaire. Pour le risque d’hyperglycémie, ils recommandent un monitorage régulier de la glycémie et l’usage si nécessaire de médicaments antidiabétiques.

 

Conclusion:

L’administration précoce chez ces patients atteints de pneumonie sévère COVID-19 de corticoïdes à faible dose et à court terme a permis l’amélioration plus rapide de paramètres cliniques (fièvre, SpO2) et radiologiques, sans modification des paramètres biologiques, et sans effet indésirable rapporté.

Pourquoi le COVID-19 est-il si peu sévère chez les enfants ?

Lien : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/apa.15271

Date de parution : 25 mars 2020

Journal : Nature Review Cardiology

Peer Reviewed : Oui 

Université/Institut : Petter Brodin, Karolinska University Hospital

Type : Editorial

D’après les données du Centre Coréen de Contrôle des Maladies et de Prévention, qui ont réalisé les plus larges dépistages systématiques, au 20 mars 2020, 6.3% des cas testés positifs étaient des enfants de <19 ans, et ils présentaient le plus souvent des formes bénignes voire asymptomatiques de la maladie. L’auteur discute plusieurs hypothèses pouvant expliquer ce phénomène:

 

  • l’immaturité relative du système immunitaire peut être responsable d’une réponse qualitativement différente au SARS-CoV2
  • la présence concomitante d’autres virus ORL entrant en compétition avec le SARS-CoV2 et limitant l’augmentation de la charge virale (qui est corrélée avec un mauvais pronostic).
  • une expression moindre chez l’enfant du récepteur à l’enzyme de conversion ACE2 nécessaire à l’entrée du virus dans les cellules cibles

 

Un point important est que les enfants ne sont à priori pas moins susceptibles de développer un syndrome de détresse respiratoire aigu (pendant la pandémie de grippe H1N1, la prévalence de SDRA chez les enfants était identique à celle chez les adultes). Des propriétés spécifiques du virus SARS-CoV2 seraient donc à l’origine de sa bénignité et les mieux les comprendre pourrait offrir des perspectives thérapeutiques intéressantes.

Favipiravir vs arbidol dans le COVID-19 : Essai clinique randomisé

Lienhttps://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v2.full.pdf

Date de parution : 27 mars 2020

Journal : Medrxiv.org

Peer Reviewed : Non

Equipe : Clinical Trial cener Zhongnan hospital of Wuhan University

Type : Article

Méthode

Etude prospective, multicentrique (3 hôpitaux), en ouvert, randomisée incluant 240 patients atteints de pneumonies à Covid-19.

Deux groupes ont été formés : un groupe contrôle traité par l’arbidol (120 sujets) et un groupe expérimental traité par le favipiravir (120 sujets). A la suite de la randomisation, 4 patients du groupe favipiravir ont abandonné.

Les résultats ont été stratifiés selon trois classes: formes modérées, formes sévères et patients atteints d’hypertension et/ou de diabète.

Résultats

Critère primaire : le taux de guérison à 7 jours est significativement réduit seulement chez les formes modérées de Covid-19.

Critères secondaires : La fièvre et la toux sont plus rapidement résolus sous favipiravir en comparaison à l’arbidol quelque soit le groupe. Il n’y a pas de différence significative concernant la nécessité d’oxygénothérapie ou de VNI ni de la mortalité entre les deux molécules.  Cependant le taux de nouvelles dyspnées est significativement supérieur sous favipiravir.

Pour les effets secondaires : une augmentation sérique d’acide urique se retrouve sous favipiravir. 

D’autres effets secondaires (dysfonction rénale, symptômes psychiatriques, symptômes digestifs) apparaissent sans différence significative dans les 2 groupes et semblent disparaître à la sortie de l’hôpital.

Discussion

1 : l’absence de différence d’effets du favipiravir chez les patients hypertendues et/ou diabétiques pourrait s’expliquer par les impacts sur la fonction pulmonaire de l’hypertension et/ou du diabète.

2 : la nécessité (même non significativement) accrue d’oxygénothérapie ou VNI chez les hypertendus et/ou diabétique pourrait s’expliquer par une moindre tolérance pulmonaire à l’hypoxie chez les patients atteints d’hypertension et/ou de diabète

Limites

1 : pas d’effet cliniquement prouvé des antiviraux contre le Covid-19, choix de l’arbidol comme “témoin” pour des raisons éthiques

2 : temps d’observation limités et pas de suivi des potentielles rechutes

3 : non dépistage systématique du aux circonstances mais diagnostic clinique et radiologique

4 : déséquilibre de la proportion de formes sévères entre les 2 groupes

Conclusion

Le favipiravir peut être considéré comme un traitement pour les patients Covid-19 modérément atteints, non traités par des antiviraux auparavant grâce à un taux de guérison à 7 jours augmenté et un délai de soulagement de la fièvre et de la toux réduit malgré des effets indésirables gérables. 

Inhibiteur du système rénine-angiotensine dans la pandémie à COVID-19

Lien : https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082

Date de parution : 25 mars 2020

Journal : Hypertension

Peer Reviewed : 

Equipe : Division of Pharmacology and Vascular Medicine, Department of Internal Medicine

Type : Review

L’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules s’appuie sur le récepteur membranaire ACE2 exprimé dans les poumons mais aussi dans le coeur, les reins, les intestins. Le risque lié à la prise d’inhibiteurs du système rénine angiotensine (SRA) est discuté. 

Le récepteur ACE2 présente une forte homologie avec ACE (angiotensin-converting enzyme) impliquée dans la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II. Cependant, cette homologie ne concernant pas le site actif de l’enzyme, le rôle de ACE2 est différent : il convertit l’angiotensine II en angiotensine (1-7) et (1-9). 

Les auteurs soulignent le fait que les inhibiteurs des ACE n’agissent pas sur ACE2. 

Le récepteur ACE2 est membranaire et peut être clivé en forme soluble par ADAM17, qui est up-régulé par AT1 (récepteur à l’angiotensine II). Ainsi, l’inhibition de la formation d’angiotensine II par les inhibiteurs du SRA pourrait diminuer la forme soluble d’ACE2, favorisant la forme membranaire. Les auteurs soulignent que, les taux circulants d’ACE2 étant faibles (entre 2 et 4%), il est peu probable que l’augmentation relative de la forme membranaire favorise l’entrée de SARS-Cov-2. 

Enfin, les médicament inhibiteurs du récepteur à l’angiotensine II pourraient entraîner une augmentation de l’expression cardiaque et rénale de ACE2 (1). Cependant les données varient selon les études animales et humaines et selon les organes et aucune ne démontre une augmentation du risque d’infection par le COVID-19. 

Actuellement, les données scientifiques ne justifient pas l’arrêt systématique des traitements par inhibiteurs du système rénine angiotensine. La décision d’une alternative thérapeutique doit être discutée au cas par cas.

Sources

1. Wang X et al. The effects of different angiotensin II type 1 receptor blockers on the regulation of the ACE-AngII-AT1 and ACE2-Ang(1- 7)-Mas axes in pressure overload-induced cardiac remodeling in male mice. J Mol Cell Cardiol. 2016 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27210827

Caractéristiques cliniques du COVID-19 en Chine

Lien : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002032

Date de parution : 28 février 2020

Journal : New England Journal of Medicine

Peer Reviewed : Oui 

Université/Institut : China Medical Treatment Expert Group for Covid-19

Type : Méta-analyse

Parmi les 7736 patients atteints de Covid-19 hospitalisés dans 552 sites au 29 janvier 2020, ils ont obtenu des données pour 1099 patients (14,2%), dont une majorité à Wuhan. Parmis eux, 3.5% étaient des soignants.

Caractéristiques cliniques :

La période d’incubation médiane était de 4 jours (intervalle interquartile, 2 à 7). L’âge médian, de 47 ans (quartiles : 35 – 58 ans). 0,9% avaient moins de 15 ans et 41,9% étaient des femmes. 43,8% avaient de la fièvre à l’admission et 88,7% pendant l’hospitalisation. Le deuxième symptôme le plus courant était la toux (67,8%). Les nausées ou vomissements (5,0%) et la diarrhée (3,8%) étaient rares.

Caractéristiques radiologiques :

Les motifs les plus courants sur la TDM thoracique étaient l’opacité du verre dépoli (56,4%) et l’ombrage irrégulier bilatéral (51,8%)

Caractéristiques biologiques :

À l’admission, une lymphocytopénie était présente chez 83,2% des patients, une thrombocytopénie chez 36,2% et une leucopénie chez 33,7%, la plupart avaient une CRP élevée.

Devenir :

5,0% des patients ont été en soins intensifs, 2,3% ont subi une ventilation mécanique invasive et 1,4% sont décédés.

Parmi tous les patients, le risque d’atteindre un état grave (soins intensifs, ventilation ou mort) était de 3,6%. Ce risque cumulé était de 20,6%, chez ceux atteint d’une forme sévère.

COVID-19 et le système cardiovasculaire

Lien : https://www.nature.com/articles/s41569-020-0360-5?fbclid=IwAR3HoFrfs6ePbGvNFTex6jz3dc0yA7Xfw3uwzwKcCLDmZn9nIYjejAuCM88

Date de parution : 05 mars 2020

Journal : Nature Review Cardiology

Peer Reviewed : Oui 

Université/Institut : Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Key Laboratory of Cardiac Injury and Repair of Henan Province, Zhengzhou, China, Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi, China.

Type : Revue de littérature

Il semblerait que l’infection des cellules humaines par le SARS-COV-2 est permise par la protéine ACE2, jouant le rôle de récepteur dans les cellules pulmonaires. Ce récepteur  étant présent au niveau des cellules cardiaques, le virus pourrait les infecter également. Or, il semblerait que le inhibiteurs du SRAA augmentent l’expression de ACE2. Ainsi, les patients sous traitement antihypertenseur interagissant avec le SRAA (IEC et sartans) doivent être particulièrement surveillés. 

Des lésions cardiaques aiguës induites par l’infection ont été observées en Chine et, dans certains cas, les symptômes cardiaques (oppression thoracique et palpitations) ont été observés avant les symptômes respiratoires. 

Les maladies cardiovasculaires (notamment diabète, maladie coronaire et hypertension) peuvent augmenter la sévérité des symptômes pulmonaires et cardiaques. De plus, la probabilité d’insuffisance cardiaque étant augmentée en cas d’infection, les patients ayant un syndrome coronarien aigu ont un moins bon pronostic. Enfin, les plus de 60 ans (et notamment ceux présentant des comorbidités) sont plus facilement infectés et présentent plus souvent des symptômes systémiques et des pneumonies sévères. 

Une protection cardiovasculaire lors du traitement des patients atteints de COVID-19 devrait être considérée car des troubles du métabolisme lipidique et glucidique ont été observés chez des patients guéris du SARS-COV-1. Il est également particulièrement important de surveiller le risque de toxicité cardiaque lors de la prise de traitements antiviraux.

Caractéristiques cliniques de la réactivation de l’infection à SARS-CoV-2

Lien :  https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30114-6/fulltext

Date de parution : 20 mars 2020

Journal : Journal of Infection

Peer Reviewed : Oui 

Université/Institut : Wuhan University, Wuhan, Hubei, China

Type : Article

Les auteurs ont réalisé le 24 février 2020 l’analyse rétrospective des caractéristiques cliniques de 55 patients testés positifs pour l’ARN de SARS-CoV-2 à Wuhan et ayant présenté une pneumonie sévère du 8 janvier au 10 février 2020. 

5 patients sur les 55 ont présenté une réactivation (re-détection de l’ARN viral, en moyenne 10 jours après sa négativation). Ils étaient âgés de 27 à 42 ans, aucun n’avait de comorbidité (HTA, diabète ou maladies cardiovasculaires). Ils n’étaient pas positifs pour d’autres virus responsables d’infections respiratoires. L’un d’eux avait un antécédent de tuberculose en 2009. Aucun n’a développé de pneumonie sévère ni n’a requis une ventilation mécanique lors de la réinfection.

Clinique : 1 patient était asymptomatique, les 4 autres avaient de la fièvre, 1 avait de la toux et 1 avait mal à la gorge. 

Radiologie : Tous présentaient les signes classiques d’une pneumonie au scanner du thorax.

Biologie : 1 patient avait une lymphopénie associée à une neutrophilie. 2 patients avaient un taux de CRP augmenté (> 18 mg/L). Tous les patients avaient des taux de transaminases normaux. 

Prise en charge : Les 5 patients avaient reçu un traitement par antibiotiques et antiviraux. 3 avaient reçu des corticostéroïdes. 

La réactivation de SARS-CoV-2 est possible après guérison. Les caractéristiques cliniques des ré-infections sont proches de celles des primo infections, avec des manifestations cliniques qui semblent moins marquées. L’étude n’a pas mis en évidence de facteur de risque de réactivation, qui dépend à la fois du statut de l’hôte (âge, sexe, immunosuppression) et des propriétés du virus (charge virale basale, variabilité du génotype), mais compte tenu du faible échantillon, d’autres études seront nécessaires pour évaluer les populations à risque de réactivation.

L’entrée de SARS-CoV-2 dans le cellules cibles dépend de ACE2 et de TMPRSS2 et est bloquée par un inhibiteur de protéases

Lien https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30229-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420302294%3Fshowall%3Dtrue#secsectitle0065

Date de parution : 16 avril 2020 

Journal : Cell 

Peer-Reviewed : Oui

Université/ Institut

  • Infection Biology Unit, German Primate Center – Leibniz Institute for Primate Research Göttingen German ; 

  • Faculty of Biology and Psychology, University Göttingen, Germany

  • German Centre for Infection Research, associated partner Charite Berlin, Germany

Type : Article

L’infection de la cellule hôte par le SARS-CoV-2 se fait par le biais d’une protéine Spike (protéine S). Cette protéine possède deux sous-unités et un site de clivage : la sous-unité S1 assure la liaison sur le récepteur de la cellule hôte tandis que la sous-unité S2 permet la fusion des membranes. Le proteines Spike de SARS-CoV et de SARS-CoV-2 (respectivement SARS-S et SARS-2-S) possédant 76% de similitudes, l’enjeu de cette étude est de déterminer si le mécanisme d’infection par SARS-CoV-2 est le même que celui de SARS-CoV. 

Il a été démontré que, tout comme SARS-CoV, SARS-CoV-2 utilise le récepteur ACE2 pour infecter la cellule hôte. Par ailleurs, le récepteur ACE2 n’est pas uniquement présent dans le tissu pulmonaire, ce qui pourrait expliquer les affections extra-pulmonaires observées chez les patients COVID-19+. De plus, SARS-Cov-2 utilise lui aussi deux protéases CatB/L et TMPRSS2 pour cliver et activer la protéine Spike. L’inhibition totale de ces deux protéases permet de bloquer l’infection des cellules hôtes par ce virus, il s’agirait donc d’une stratégie thérapeutique envisageable puisque qu’un principe actif bloquant TMPRSS2, le camostat methylate, existe déjà et est commercialisé au Japon pour une indication indépendante. Des données complémentaires sont évidemment nécessaires.

Enfin, les auteurs ont démontré que les patients convalescents du SARS-CoV produisaient des anticorps bloquant dans une moindre mesure l’infection par le SARS-CoV-2 par réactions croisées. 

SRAS-CoV-2: une nouvelle étiologie potentielle de la myocardite fulminante

Lien : https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00059-020-04909-z

Date de parution : 05 mars 2020

Journal : Herz

Peer-Reviewed : Oui

Université : Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China

Type : Article

L’impact du SARS-CoV-2 sur le système cardiovasculaire reste mal connu, bien que des élévations de la troponine I cardiaque (cTnI) et des phénomènes d’arythmie aient été rapportés.

Cette étude s’est focalisée sur les marqueurs biologiques de l’atteinte cardiaques dans le COVID-19. 

Sur 120 patients inclus, des taux élevés de peptide natriurétique de type B N-terminal (NT-proBNP; 27,5%) et cTnI (10%) ont été enregistrés. 

D’autres études ont suggéré que certains patients infectés par le SRAS-CoV-2 avaient des niveaux plus élevés de cytokines. Or, des cytokines augmentées pourraient aggraver le tableau clinique et pourraient entraîner des myocardites fulminantes, souvent mortelles en particulier dans les tableaux de défaillance multiviscérale. 

Le traitement chinois de la Myocardite fulminante a démontré un taux de mortalité inférieur à 5%. Il comprenait l’application précoce d’immuno-modulateurs, de stéroïdes, d’immunoglobulines, d’inhibiteurs de la neuraminidase ainsi que des traitements mécaniques actifs de survie comme l’application de respirateurs mécaniques et de systèmes de soutien circulatoire, l’oxygénation par membrane extracorporelle ainsi que la stimulation cardiaque.

Selon les auteurs, il convient d’accorder plus d’attention aux patients présentant des niveaux de troponine cardiaque (cTnI) extrêmement élevés et des arythmies d’apparition récente.

Revue et méta-analyse des caractéristiques du COVID-19

Lien :  

Date de parution : 13 mars 2020

Journal : Science Direct

Peer Reviewed : Oui 

Equipe : 

Type : Méta-analyse & Revue

La revue comprend 19 études publiées entre le 1er janvier 2020 et le 21 février 2020, 18 chinoises et une australienne, incluant un total de 2874 patients, allant d’une série de 9 cas à une étude transversale de 1590 cas.

Caractéristiques démographiques et comorbidités :

L’âge moyen des patients était de 51,97 ans, avec 55% d’hommes. Les patients présentaient dans 36,8% des cas des comorbidités, les plus importantes étant l’hypertension (18%), les maladies cardiovasculaires (14%), et le diabète (12%), entre autres.

Manifestations cliniques et biologiques :

La fièvre (88,7%), la toux (57%) et la dyspnée (45%) étaient les plus répandues. La fréquence de la fièvre était significativement plus élevée chez l’adulte que chez l’enfant (93% contre 44%).

La diminution de l’albumine (76%), une CRP élevée (58%) et taux élevé de lactate déshydrogénase (LDH) (57%), lymphopénie (43%) et taux de sédimentation érythrocytaire (ESR) élevé (42%), étaient fréquemment retrouvés.

Imagerie :

Aux radios thoraciques, les anomalies était principalement bilatérales (73%), avec des opacité en verre dépoli chez  68,5% de ceux qui ont des anomalies à la radiographie.

Complications :

Parmi les patients, 20% ont eu besoin de soins intensifs, 33% présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë, 13% avec une lésion cardiaque aiguë, 8% avec une insuffisance rénale aiguë, 6% avec choc et 14% ont eu des issues fatales.

Détection du virus : 

L’ARNémie (détection d’ARN viral dans le sang) a été signalée dans 96,8% des cas, de même que dans les aspirations nasopharyngées.