Traitement de 5 patients sévèrement atteint du Covid-19 par du plasma de donneur convalescent

Lien : jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983

Date de parution27 mars 2020 

Auteurs : Chenguang Shen and al.

Journal : JAMA

Peer-Reviewed : Non

Type : Article

L’utilisation de plasma de donneur convalescent a déjà fait ses preuves dans le traitement de plusieurs épidémies telles que celle du virus Ébola en 2014, du virus MERS-CoV ou encore de la grippe H1N1. Ici les auteurs s’interrogent sur les bénéfices d’une transfusion de plasma de donneur convalescent chez des patients gravement atteint du COVID-19. 

 

Cinq patients hospitalisés dans le service des maladies infectieuses de l’hôpital du troisième peuple de Shenzhen en Chine ont été inclus dans le protocole et ont donc reçu une transfusion de plasma de donneur convalescent 10 à 22 jours après leur admission. Chacun d’entre eux a été testé positif après qRT-PCR sur prélèvement nasal. Ces patients, âgés de 36 à 73 ans, avaient tous une pneumonie sévère, une charge virale élevée malgré le traitement par antiviraux et avaient bénéficié ou bénéficiaient encore d’assistance ventilatoire mécanique. Les auteurs observèrent une diminution de la température des patients, un diminution du Score SOFA, une augmentation du rapport PaO2/FiO2 et une diminution de la charge virale. Par ailleurs, 3 patients sur les 5 ont pu regagner leur domicile, les deux autres étant toujours sous ventilation mécanique mais dans un état stable.

 

Cependant, l’étude a été conduite sur un nombre restreint de patients, sans groupe contrôle et tous traités sous antiviraux, les résultats observés ne peuvent donc pas être attribués avec certitude à l’utilisation du plasma de donneur convalescent. Néanmoins ce traitement reste une piste prometteuse qui nécessite de plus profondes investigations.



Traitements controversés : une compréhension actualisée de la maladie de coronavirus 2019

Lien : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.25788

Date de parution : 26 mars 2020

Journal : Journal of Medical Virology

Peer Reviewed : Oui

Equipe : Department of Clinical Medical Research Center, The Second Clinical Medical College of Jinan University, The First Affiliated Hospital Southern University of Science and Technology, Shenzhen People’s Hospital, Shenzhen, Guangdong, 518020 People’s Republic of China

Type : Review

Cette courte revue propose un état des lieux des différents traitements ayant été proposés en Chine aux patients atteints du COVID-19.

Thérapie antivirale :

Le remdesivir a déjà prouvé une efficacité contre le MERS et le SARS dans le passé à la fois in vitro et in vivo chez des animaux. Il a été montré comme effectif in vitro sur une lignée de cellule humaine infectée par le SARS-CoV 2. Un patient traité par remdesivir intraveineux au 7eme jour d’hospitalisation (11eme jour depuis le début des symptômes) s’est amélioré cliniquement dès le 8eme jour. Deux essais cliniques sont en cours pour évaluer l’efficacité de la molécule contre le COVID-19. Il est cependant nécessaire de prendre des précautions de dosage, car le nombre d’effets indésirable varie en fonction de l’ethnicité du patient.

Le traitement par ribavirin reste déconseillé selon cette étude, notamment en raison du grand nombre d’effets indésirables. Une association avec des interférons a toutefois été recommandée par le gouvernement chinois pendant l’épidémie de COVID-19. Cependant, l’efficacité clinique n’ayant pas encore été démontrée, les auteurs émettent des réserves quant à l’utilisation de cette molécule dans le traitement du COVID-19.

La chloroquine, bien qu’ayant une efficacité prouvée in vitro contre le SARS-CoV 2, n’a pas encore été soumise à des essais cliniques poussés. De plus, il est conseillé de ne pas minimiser les effets indésirables de la molécule, notamment sa cardiotoxicité, le risque de rétinopathie et sa potentielle accumulation hépatique chez des patients insuffisants.

Glucocorticoïdes :

Peu de données ont montré l’efficacité d’un traitement par glucocorticoïdes dans le SARS-CoV 2 et l’OMS recommande d’éviter leur utilisation au vu de leurs potentiels effets secondaires (nécrose avasculaire, psychose, diabète, retard de clairance virale). Toutefois, il a été suggéré qu’une utilisation appropriée dans les syndromes de détresse respiratoire aiguë peut-être utile, tout comme dans les cas sévères.

Foie artificiel :

Si un état de choc cytokinique est avéré chez un patient COVID-19 et si les conditions le permettent, la mise en place d’un système de foie artificiel peut être considérée.

L’utilisation précoce, à faible doses et à court terme de corticoïdes dans le traitement des pneumonies sévères COVID-19

Lien : https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.06.20032342v

Date de parution : 12 mars 2020

Journal : MedRxiv

Peer Reviewed : Non

Université/Institut : Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China

Type : Article

Les auteurs ont réalisé une étude rétrospective de 46 patients hospitalisés pour pneumonie sévère COVID-19 du 20 Janvier au 25 Février 2019 à l’hôpital de Wuhan. Ils les ont séparés en 2 groupes: un contrôle (n=20) pris en charge classiquement avec oxygénothérapie, thérapie antivirale (IFN-alpha, Lopinavir-Ritonavir, Thymosine) et antibioprophylaxie; le second (n=26) recevant en plus un traitement par corticoïdes (méthylprednisolone 1-2 mg/kg en IV pendant 5-7 jours). Ils ont comparé les constantes vitales, les résultats de biologie et de radiologie sur la durée d’hospitalisation.

Caractéristiques générales: Pas de différence significative dans l’âge et le sexe des patients (moyenne=54 ans, 57% d’hommes) ou dans la part de patients avec comorbidités (32.1%). 3 patients sont décédés (homme 89 ans cancer de la prostate phase terminale, femme 51 ans post-amputation d’une gangrène diabétique du pied, homme 49 ans arrêt respiratoire), dont 2 appartenaient au groupe traité par méthylprednisolone.

 

Paramètres vitaux:

  • 27 présentaient de la fièvre à l’admission et parmi eux 15 ont été traités par corticoïdes. Les patients traités ont eu une diminution significativement plus rapide de la fièvre (2.06±0.28 si traité, contre 5.29±0.70, P=0.010).
  • Le groupe traité a présenté une amélioration significativement plus rapide de la SpO2, avec une diminution de la durée d’oxygénothérapie nécessaire (8.2 jours si traité, contre 13.5 jours, P<0.001).

 

Paramètres biologiques:

  • Pas de différence significative dans le comptage des leucocytes, ni des taux de CRP, procalcitonine, IL-2,4,6 et 10, malgré l’action connue immunosuppressive des corticoïdes sur les cellules et cytokines inflammatoires (“l’orage cytokinique” est considéré comme l’un des mécanismes physiopathologiques d’aggravation des dommages pulmonaires).

 

Paramètres radiologiques:

  • Diminution significative du degré d’absorption des RX dans les champs pulmonaires des patients traités (scanner thoracique à J0, J7 et J14).

 

Effets indésirables:

L’usage de corticoïdes n’est actuellement pas recommandé dans la prise en charge des patients atteints de pneumonie COVID-19 du fait des risques d’infection secondaire liée à l’immunosuppression, mais aussi des risques d’hyperglycémie, de saignements gastro-intestinaux et autres effets indésirables moins fréquents. Les auteurs n’ont pas décrit de complication grave chez les patients ayant reçu la corticothérapie. Ils ont limité le risque infectieux par l’antibioprophylaxie et l’administration d’Ig humaines si celles du patient étaient sous les 10-20 g/dL. Ils recommandent également l’utilisation de Thymosine pour ses effets immunostimulants sur l’immunité cellulaire. Pour le risque d’hyperglycémie, ils recommandent un monitorage régulier de la glycémie et l’usage si nécessaire de médicaments antidiabétiques.

 

Conclusion:

L’administration précoce chez ces patients atteints de pneumonie sévère COVID-19 de corticoïdes à faible dose et à court terme a permis l’amélioration plus rapide de paramètres cliniques (fièvre, SpO2) et radiologiques, sans modification des paramètres biologiques, et sans effet indésirable rapporté.

Favipiravir vs arbidol dans le COVID-19 : Essai clinique randomisé

Lienhttps://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v2.full.pdf

Date de parution : 27 mars 2020

Journal : Medrxiv.org

Peer Reviewed : Non

Equipe : Clinical Trial cener Zhongnan hospital of Wuhan University

Type : Article

Méthode

Etude prospective, multicentrique (3 hôpitaux), en ouvert, randomisée incluant 240 patients atteints de pneumonies à Covid-19.

Deux groupes ont été formés : un groupe contrôle traité par l’arbidol (120 sujets) et un groupe expérimental traité par le favipiravir (120 sujets). A la suite de la randomisation, 4 patients du groupe favipiravir ont abandonné.

Les résultats ont été stratifiés selon trois classes: formes modérées, formes sévères et patients atteints d’hypertension et/ou de diabète.

Résultats

Critère primaire : le taux de guérison à 7 jours est significativement réduit seulement chez les formes modérées de Covid-19.

Critères secondaires : La fièvre et la toux sont plus rapidement résolus sous favipiravir en comparaison à l’arbidol quelque soit le groupe. Il n’y a pas de différence significative concernant la nécessité d’oxygénothérapie ou de VNI ni de la mortalité entre les deux molécules.  Cependant le taux de nouvelles dyspnées est significativement supérieur sous favipiravir.

Pour les effets secondaires : une augmentation sérique d’acide urique se retrouve sous favipiravir. 

D’autres effets secondaires (dysfonction rénale, symptômes psychiatriques, symptômes digestifs) apparaissent sans différence significative dans les 2 groupes et semblent disparaître à la sortie de l’hôpital.

Discussion

1 : l’absence de différence d’effets du favipiravir chez les patients hypertendues et/ou diabétiques pourrait s’expliquer par les impacts sur la fonction pulmonaire de l’hypertension et/ou du diabète.

2 : la nécessité (même non significativement) accrue d’oxygénothérapie ou VNI chez les hypertendus et/ou diabétique pourrait s’expliquer par une moindre tolérance pulmonaire à l’hypoxie chez les patients atteints d’hypertension et/ou de diabète

Limites

1 : pas d’effet cliniquement prouvé des antiviraux contre le Covid-19, choix de l’arbidol comme “témoin” pour des raisons éthiques

2 : temps d’observation limités et pas de suivi des potentielles rechutes

3 : non dépistage systématique du aux circonstances mais diagnostic clinique et radiologique

4 : déséquilibre de la proportion de formes sévères entre les 2 groupes

Conclusion

Le favipiravir peut être considéré comme un traitement pour les patients Covid-19 modérément atteints, non traités par des antiviraux auparavant grâce à un taux de guérison à 7 jours augmenté et un délai de soulagement de la fièvre et de la toux réduit malgré des effets indésirables gérables. 

Inhibiteur du système rénine-angiotensine dans la pandémie à COVID-19

Lien : https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082

Date de parution : 25 mars 2020

Journal : Hypertension

Peer Reviewed : 

Equipe : Division of Pharmacology and Vascular Medicine, Department of Internal Medicine

Type : Review

L’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules s’appuie sur le récepteur membranaire ACE2 exprimé dans les poumons mais aussi dans le coeur, les reins, les intestins. Le risque lié à la prise d’inhibiteurs du système rénine angiotensine (SRA) est discuté. 

Le récepteur ACE2 présente une forte homologie avec ACE (angiotensin-converting enzyme) impliquée dans la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II. Cependant, cette homologie ne concernant pas le site actif de l’enzyme, le rôle de ACE2 est différent : il convertit l’angiotensine II en angiotensine (1-7) et (1-9). 

Les auteurs soulignent le fait que les inhibiteurs des ACE n’agissent pas sur ACE2. 

Le récepteur ACE2 est membranaire et peut être clivé en forme soluble par ADAM17, qui est up-régulé par AT1 (récepteur à l’angiotensine II). Ainsi, l’inhibition de la formation d’angiotensine II par les inhibiteurs du SRA pourrait diminuer la forme soluble d’ACE2, favorisant la forme membranaire. Les auteurs soulignent que, les taux circulants d’ACE2 étant faibles (entre 2 et 4%), il est peu probable que l’augmentation relative de la forme membranaire favorise l’entrée de SARS-Cov-2. 

Enfin, les médicament inhibiteurs du récepteur à l’angiotensine II pourraient entraîner une augmentation de l’expression cardiaque et rénale de ACE2 (1). Cependant les données varient selon les études animales et humaines et selon les organes et aucune ne démontre une augmentation du risque d’infection par le COVID-19. 

Actuellement, les données scientifiques ne justifient pas l’arrêt systématique des traitements par inhibiteurs du système rénine angiotensine. La décision d’une alternative thérapeutique doit être discutée au cas par cas.

Sources

1. Wang X et al. The effects of different angiotensin II type 1 receptor blockers on the regulation of the ACE-AngII-AT1 and ACE2-Ang(1- 7)-Mas axes in pressure overload-induced cardiac remodeling in male mice. J Mol Cell Cardiol. 2016 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27210827

Une Thérapie Anti “Cytokine-Storm” Prometteuse contre COVID-19 : Le Foie Artificiel Système d’Épuration Sanguine

Lien : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S209580992030062X?via%3Dihub#b0120

Date de parution : 20 mars 2020

Journal : ScienceDirect (publié par Elsevier)

Peer-Reviewed : Oui

Université : First Affiliated Hospital, Collège de Médecine, Université de Zhejiang et Hôpital de Shulan, Université de Zhejiang Shuren (Hangzhou, Chine)

Type : Article

L’hypercytokinémie (aussi appelé “cytokine-storm”), est une caractéristique d’infection sévère fréquemment rencontré pour SARS, MERS, et les grippes (H5N1 et H7N9), et semble être présent chez les patients sévèrement atteints par le COVID-19.

la létalité des coronavirus et des grippes est reliée à l’induction d’une réponse immune excessive et aberrante, associée à de sévères pathologies pulmonaires, menant souvent au décès. Limiter cette réponse est une piste envisagée pour réduire la mortalité des cas sévères à la suite d’échecs de traitement  sous corticostéroïdes.

Ayant démontré son efficacité auprès des patients SARS ou atteint de grippe sévère, le Foie Artificiel Système d’Épuration Sanguine (FASES) pourrait être efficace dans le cas du COVID-19 (voir figure). Déjà testé en Chine, cette technique de dialyse combinée à un échange de plasma, aurait montré de bons pronostics dans le traitement de cas sévères ou critiques du COVID-19 avec “cytokine-storm”.(1)

Un rapport de The Expert Consensus (2) cite les indications suivantes du FASES dans la thérapie de cas sévère et critique de patients atteint du COVID-19 :

  • Concentration plasmatique en marqueurs d’inflammation :
    • >= 5 fois la limite supérieure normale 
    • OU hausse du jour > 1 fois la limite 
  • ET Progression journalière rapide de l’atteinte pulmonaire >= 10%, basée sur imagerie pulmonaire (scanner ou radiographie)
  • OU Comorbidités requérant une FASES thérapie.

De plus amples études doivent être menées : d’abord des études cliniques multi-centriques avec démonstration de la capacité à épurer les cytokines pro-inflammatoires et d’autres afin de mieux comprendre la réponse immune contre le COVID-19 et ainsi mieux la rééquilibrer.

Liens complémentaires :

(1) Lien vers l’essai de thérapie en Chine : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32096367

(2) Lien vers le brevet : https://patents.google.com/patent/CN104524653A/en

Traitement du Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë dû au COVID-19

Lien : https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S2213-2600%2820%2930127-2

Date de parution : 20 mars 2020

Journal : The Lancet Respiratory Medicine

Peer-Reviewed : Oui

Université : University of California, San Francisco, CA 94158, USA

Type : Commentaire

Le SARS-CoV 2 peut engendrer, dans ses formes les plus graves, un Syndrome de Défaillance Respiratoire Aigüe Sévère (SDRAS). Bien que le meilleur traitement s’appuie sur une oxygénation extracorporelle, les machines permettant une telle assistance sont rares et en nombre insuffisant pour pallier aux besoins de l’épidémie actuelle. Les traitements alternatifs et les bonnes pratiques sont donc primordiales pour contrer ce type de défaillances.

Une équipe d’Anesthésie-Réanimation du Cardiovascular Research Institute de l’Université de Californie a émis une synthèse des prises en charge à envisager dans ces cas extrêmes.

En premier lieu, avant l’intubation, ils suggèrent de mettre en place une oxygénothérapie à haut débit par voie nasale. Cette manoeuvre semble prévenir dans certains cas le besoin d’une intubation future mais doit être surveillée de près car elle peut conduire à une intubation d’urgence. Néanmoins, il est formellement déconseillé d’utiliser ces méthodes en l’absence de conditions de sécurité strictement respectées (chambre à pression négative, protection des soignants), le risque d’aérosolisation du virus et de contamination du personnel soignant étant majeur.

Pour les patients nécessitant malgré tout une intubation, les auteurs considèrent comme bonnes pratiques :

  • Un volume courant réduit (6 mL/kg) 
  • Une pression plateau inférieure à 30 cm d’H2O 
  • Un rythme respiratoire augmenté à 35 par minute si nécessaire 

afin de minimiser l’impact de la ventilation sur les poumons.

En cas d’asynchronie avec une pression de ventilation positive accompagnée d’une pression augmentée au niveau des voies aériennes et d’une hypoxémie, la mise en place d’une sédation profonde est recommandée, suivie très rapidement par l’injection d’un agent neurobloquant tel que le cisatracurium. Il est alors recommandé de placer le patient en décubitus ventral. Si l’hypoxémie persévère malgré l’équilibrage des pressions et le bon positionnement, l’inhalation de 5 à 20 ppm de monoxyde d’azote (NO) peut aider à l’oxygénation.

Enfin, vu l’effet néfaste des glucocorticoïdes sur les pneumonies virales, les auteurs suggèrent d’éviter ce traitement dans la mesure du possible.

Un tableau récapitulatif de l’ensemble des recommandations faites dans cet article est disponible ci-dessous. 

Thérapie Implémentation
Oxygénation haut-débit par voie nasale
Peut prévenir ou retarder le besoin d’un intubation
Volume courant
6 ml/kg réductible à 4 ml/kg
Pression plateau des voies aériennes
Maintenir < 30 cm d’H2O si possible
Pression expiratoire positive
Modérée à haute si besoin
Manoeuvre de recrutement
Peu ou pas d’efficacité
Blocage neuromusculaire
En cas de ventilation asynchrone, de pression augmentée des voies aériennes ou d’hypoxémie
Décubitus ventral
Pour une hypoxémie persistante, PaO2:Fi02 < 100-150 mmHG
Inhalation NO
Utiliser 5-20 ppm
Gestion des fluides
Balance négative de 0.5-1.0L par jour
Substitution rénale
Pour défaillance oligarque, gestion acide-base, balance des fluides négatives
Antibiotiques
Pour infection bactérienne secondaire
Glucocorticoïdes
Non recommandés